ริเมเจแพนท์เป็นยาต้านตัวรับ CGRP เพียงชนิดเดียวในโลกที่ใช้เทคโนโลยีเม็ดยาละลายในปากที่ได้รับการจดสิทธิบัตร และเป็นยาตัวแรกของโลกที่สามารถใช้ได้ทั้งในการรักษาและป้องกันอาการปวดไมเกรนเฉียบพลัน
เมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ 2563 องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติให้วางจำหน่ายยาเม็ดเรมเดซิเวียร์ พานิคอล ซัลเฟต ภายใต้ชื่อแบรนด์ Nurtec® ODT
จนถึงปัจจุบัน เส้นทางการสังเคราะห์หลักสำหรับสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมเรมีพิไรด์ คือสองเส้นทางที่เปิดเผยโดยผู้ผลิตดั้งเดิมคือ Bristol-Myers Squibb โดยใช้ (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-ไซโคลเฮปตาไตรอีนไพริดิน-5-โอน (สารประกอบ 1) เป็นสารตั้งต้น
เส้นทางที่ 1: รีเมกาแพนถูกเตรียมขึ้นโดยปฏิกิริยาหกขั้นตอน ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนต่างๆ ดังนี้: การรีดิวซ์หมู่คีโตนด้วยโซเดียมโบโรไฮไดรด์, การคลอริเนชันหมู่ไฮดรอกซิลด้วยไตรฟีนิลฟอสฟีนและเอ็น-คลอโรซัคซินิไมด์, การแทนที่อะตอมคลอรีนด้วยโซเดียมอะไซด์, การกำจัดซิลิโคนด้วยเตตระบิวทิลแอมโมเนียมฟลูออไรด์, การเชื่อมต่อ และการรีดิวซ์หมู่อะไซด์ด้วยไตรเมทิลฟอสฟีน เส้นทางแสดงดังภาพด้านล่าง (รูปที่ 3):
เส้นทางที่ 2: โดยใช้สารประกอบ 1 เป็นสารตั้งต้น สังเคราะห์รีเมแพมได้ในสามขั้นตอน (ปฏิกิริยาขั้นตอนเดียวของเตตระไอโซโพรพอกซีไทเทเนียม อะลูมินา และแพลเลเดียมบนคาร์บอนเพื่อสร้างสารตัวกลางสำคัญ 2a การกำจัดหมู่ป้องกันเพื่อสร้างสารตัวกลางสำคัญ 2b และการเชื่อมต่อ) เส้นทางแสดงไว้ด้านล่าง (รูปที่ 4):
จากสูตรโครงสร้างจะเห็นได้ว่าโมเลกุลของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม Remegapan มีศูนย์ไครัล 3 จุด การสร้างอะมีนไครัลที่ตำแหน่งที่ 5 ของไซโคลเฮปเทนเป็นความท้าทายอย่างมากสำหรับการเพิ่มขนาดการผลิตสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม การวิจัยเพิ่มเติมจะมุ่งเน้นไปที่การปรับปรุงกระบวนการสังเคราะห์สำหรับสารตัวกลางที่สำคัญ 2a/2b
สิทธิบัตร CN114957247A อธิบายวิธีการเตรียมสารตัวกลางสำคัญ 2a/2b โดยใช้สารประกอบ 3a เป็นสารตั้งต้น จากนั้นจะเกิดปฏิกิริยาเปิดวงแหวนแบบเลือกสเตอริโอด้วยรีเอเจนต์ของลูอิสเพื่อสร้างสารประกอบ 3b ซึ่งจากนั้นจะเกิดปฏิกิริยาซูซูกิ การป้องกันด้วยซิลาไนเซชัน การแทนที่ และการกำจัดสารป้องกันเพื่อให้ได้สารตัวกลางสำคัญ 2b โดยมีผลผลิตโดยรวมประมาณ 54% วิธีการนี้แสดงไว้ด้านล่าง (รูปที่ 5):
สิทธิบัตร CN116768938A อธิบายวิธีการเตรียมสารตัวกลางสำคัญ 2a: โดยใช้สารประกอบคาร์บอนิล (4a) เป็นสารตั้งต้น สารตัวกลาง 1 ถูกเตรียมโดยการรีดิวซ์ การป้องกันด้วย TIPS และการทำปฏิกิริยากับ 2,3-ไดฟลูออโรโบรโมเบนซีน สารตัวกลาง 1 เกิดปฏิกิริยารีดิวซ์-อะมิเนชันแบบไม่สมมาตรภายใต้การทำงานของตัวเร่งปฏิกิริยาเชิงซ้อน FeⅡ/EDTA จากนั้นเกิดปฏิกิริยาแอมโมโนไลซิสกับแอมโมเนียในน้ำ 20% เพื่อให้ได้สารตัวกลางสำคัญ 2a (รูปที่ 6a)
ในเอกสารอื่น (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) อธิบายวิธีการเตรียมสารตัวกลางสำคัญ 2b โดยใช้สารประกอบ 2 เป็นวัตถุดิบ และได้สารตัวกลางสำคัญ 2b ผ่านการเร่งปฏิกิริยาด้วย AlⅢ/EDTA วิธีการมีดังนี้ (รูปที่ 6b):
สิทธิบัตร CN116640811A/CN116083385A อธิบายวิธีการเตรียมสารตัวกลางสำคัญ 2a/2b โดยใช้สารประกอบ 1/2 เป็นสารตั้งต้น และสร้างสารตัวกลางไครัลสำคัญ 2a/2b โดยตรงผ่านปฏิกิริยาทรานส์อะมิเนสแบบขั้นตอนเดียว กระบวนการนี้ไม่เพียงแต่มีขั้นตอนการสังเคราะห์ที่สั้น แต่ยังช่วยปรับปรุงการเลือกไครัลและผลผลิตของสารตัวกลางสำคัญ 2a/2b อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ วิธีการเตรียมยังมีลักษณะเฉพาะคือสภาวะปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรงและการดำเนินการหลังการผลิตที่ปลอดภัย ซึ่งตรงตามข้อกำหนดการผลิตในระดับอุตสาหกรรม (รูปที่ 7)
สารประกอบแอลกอฮอล์ไครัล 4b เป็นสารตั้งต้นของสารตัวกลางอะมีนไครัลที่สำคัญ 2a/2b ปัจจุบัน วิธีการสังเคราะห์ที่เผยแพร่สู่สาธารณะแบ่งออกเป็นสองประเภท ได้แก่ วิธีทางเคมีและวิธีทางเคมีร่วมกับเอนไซม์
ในเอกสาร (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) บริษัทที่ทำการศึกษาต้นฉบับได้อธิบายเส้นทางการสังเคราะห์ 4b ผ่านการลดแบบไม่สมมาตร: โดยใช้ไดเมทิล 2,3-ไพริดีนไดคาร์บอกซิเลต (5a) เป็นสารตั้งต้น ได้สารตัวกลาง 4a ผ่านปฏิกิริยาการสร้างวงแหวนแบบ Dieckmann และปฏิกิริยาการกำจัดคาร์บอกซิล จากนั้นจึงสังเคราะห์สารประกอบแอลกอฮอล์ไครัลผ่านการลดแบบไม่สมมาตรโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ ด้วยอัตราการแปลง 100% และ ee≥99.9% (รูปที่ 8)
ในขั้นต้น บริษัทวิจัยได้กล่าวถึงในสิทธิบัตร CN102066358B ว่าสารประกอบไดคีโตน (4a) ถูกลดลงเป็น 4b โดยวิธีเอนไซม์ แต่ไม่ได้เปิดเผยข้อมูลเฉพาะเกี่ยวกับปฏิกิริยา ต่อมามีรายงานในเอกสารทางวิชาการ (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) ว่าสารประกอบไดคีโตนถูกลดลงเป็น 4b ภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของคีโตนรีดักเทส ES-KRED-119 ด้วยผลผลิตของปฏิกิริยา 81% และค่า ee 99.2% (รูปที่ 9)
เอนไซม์คีโตนรีดักเทส ES-KRED-119 ที่ใช้ในวิธีการทางเอนไซม์ข้างต้นนั้น ซื้อมาจากบริษัท Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. โดยบริษัท Shangke Biopharmaceutical ได้ดัดแปลงเอนไซม์ดังกล่าวในสิทธิบัตร CN202410502187.9 และความเข้มข้นของสารตั้งต้นสามารถสูงถึง 100 กรัม/ลิตร
การลดแบบไม่สมมาตรด้วยเอนไซม์เหมาะสมกับความต้องการทางอุตสาหกรรมสำหรับการสังเคราะห์สารประกอบแอลกอฮอล์ไครัลมากกว่า (4b) การศึกษาต่อมามุ่งเน้นไปที่การปรับปรุงตัวเร่งปฏิกิริยาหรือการคัดกรองและเพิ่มประสิทธิภาพของเอนไซม์รีดักเทสคีโตน ซึ่งจะไม่กล่าวถึงในรายละเอียดในที่นี้
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN และคณะ วิธีการผลิตไซโคลเฮปตาไพริดีนซึ่งเป็นสารต้านตัวรับ CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei และคณะ วิธีการสังเคราะห์สำหรับ rimegepant และสารตัวกลาง: จีน, 114957247A[P]. 2022-08-30
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. วิธีการเตรียมตัวเร่งปฏิกิริยาเหล็กและผลิตภัณฑ์ขั้นกลางของ rimexam: ประเทศจีน, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. การศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับเทคโนโลยีการสังเคราะห์โมเอตไครัลฟลูออริเนตของสารต้านตัวรับ CGRP Remegapan ผ่านวิธีการอะมิเนชั่นแบบเร่งปฏิกิริยาแบบไม่สมมาตร [J]. อุตสาหกรรมเคมีเจ้อเจียง, 2022, 53(8):13-18.
(6) เหอหลิงหยุน, เฉิน ปินฮุย, หยูหยาง วิธีเตรียม rimexam ระดับกลาง: จีน, 116640811A[P] 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian และคณะ การสังเคราะห์พอลิเมอร์ตัวกลางที่สำคัญอย่างมีประสิทธิภาพสูงโดยใช้ทรานส์อะมิเนสที่ดัดแปลง [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai และคณะ การสังเคราะห์สารต้าน CGRP ที่มีประสิทธิภาพและปรับขนาดได้ [J] Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941
ข้อสงวนสิทธิ์: บทความนี้คัดลอกมาจาก Yaozhi.com รูปภาพและข้อความทั้งหมดเป็นลิขสิทธิ์ของผู้เขียนต้นฉบับ การคัดลอกนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นข้อมูลเท่านั้นและไม่ได้สะท้อนความคิดเห็นของแพลตฟอร์มนี้ หากคุณมีคำถามใด ๆ เกี่ยวกับเนื้อหา ลิขสิทธิ์ หรือเรื่องอื่น ๆ โปรดฝากข้อความไว้ในแพลตฟอร์มนี้ และเราจะตอบกลับโดยเร็วที่สุด
ลิขสิทธิ์ © 2009-2026 YAOZH.COM สงวนลิขสิทธิ์ทุกประการ เลขทะเบียนกระทรวงอุตสาหกรรมและเทคโนโลยีสารสนเทศ: ICP10200070-3
เลขที่ใบอนุญาตสำหรับการให้บริการโทรคมนาคมแบบเพิ่มมูลค่าผ่านทางอินเทอร์เน็ต: YuB2-20120028 ใบรับรองคุณสมบัติสำหรับการให้ข้อมูลเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ยาผ่านทางอินเทอร์เน็ต: (Yu)-Commercial-2021-0017
เว็บไซต์ Yaozhi: Yaozhi.com | ข่าวเหยาจือ | ห้องบรรยาย Yaozhi | เหยาจือมีเดีย | ข้อมูล Yaozhi | คุณสมบัติของบริษัท | ติดต่อเรา
ลิขสิทธิ์ © 2009-2026 YAOZH.COM สงวนลิขสิทธิ์ทุกประการ เลขทะเบียนกระทรวงอุตสาหกรรมและเทคโนโลยีสารสนเทศ: ICP10200070-3
วันที่เผยแพร่: 23 มกราคม 2026